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Médecine de pointe

Des scientifiques des facultés de médecine et de génie de l'UM utiliseront bientôt des tissus artificiels pour tester un éventail de nouveaux médicaments qui pourraient un jour servir à traiter des maladies allant de l'asthme au cancer du poumon

Les Drs Richard Keijzer, Malcolm Xing et Andrew Halayko, du Groupe de biologie de la respiration.
Les Drs Richard Keijzer, Malcolm Xing et Andrew Halayko, du Groupe de biologie de la respiration.
Pour en savoir plus

Bio : Dr. Andrew Halayko

Bio : Dr. Malcolm Xing

Bio : Dr. Richard Keijzer

À propos du Groupe de biologie de la respiration

PAR JOEL SCHLESINGER
Région sanitaire de Winnipeg
Le Courant, janvier / février 2012

Tout a commencé avec un petit appareil d'électrospinning.

L'appareil a été conçu par le Dr Malcolm Xing, un ingénieur biomédical chinois ayant étudié à Harvard qui travaille au sein du Groupe de biologie de la respiration de la faculté de médecine de l'Université du Manitoba. Cet appareil est des plus ingénieux.Dr

En termes simples, l'appareil, qui mesure environ un pied sur quatre pieds, combine l'électricité, le polyhydroxybutyrate (PHB) et la gélatine pour fabriquer un tube blanc qui ressemble à de la gaze.

On branche l'appareil, on le met en marche et on le regarde à l'oeuvre. En quelques secondes, l'appareil commence à libérer un fil si mince qu'il est à peine visible à l'oeil nu. Alors qu'il s'enroule autour d'un tube sur l'appareil, le fil prend la forme d'une petite paille.

Aux yeux du commun des mortels, la matière qui sort de cet appareil ne semble pas particulièrement spéciale; on peut facilement la confondre avec un fil provenant de la doublure d'un manteau ou penser que c'est un nouveau matériau isolant.

Cependant, cette cellulose n'a rien de commun selon le Drr Andrew Halayko, titulaire de la chaire de recherche du Canada en biologie moléculaire et cellulaire des voies respiratoires à l'Université du Manitoba et chef du Groupe de biologie de la respiration. Comme il l'explique, cette matière partage des caractéristiques uniques avec le collagène et l'élastine qui se trouvent dans les tissus humains. Ainsi, elle se prête à certaines utilisations médicales, notamment la création de tissus artificiels, ce qui n'est pas banal.

« Cette chose a vraiment l'air bizarre, ajoute le Dr Halayko. On peut faire tourner encore et encore les nanofibres autour d'un tube en rotation pour éventuellement obtenir une matrice de nanofibres qui accueillera des cellules. » Voilà ce qui rend la chose si spéciale.

Une fois le tube terminé, on peut y faire croître des cellules d'un poumon humain. Avec le temps, ces cellules transformeront le tube en quelque chose qui ressemble à des voies respiratoires humaines qui pourront servir à la recherche.

Voilà ce qui emballe le Dr Halayko et son équipe. Grâce à l'appareil du Dr Xing, le Groupe de biologie de la respiration, formé et financé par le Manitoba Institute of Child Health et la Fondation de l'Hôpital pour enfants, se trouvera sous peu à la jonction de deux très importantes tendances en recherche, soit l'utilisation de nanoparticules pour l'administration de médicaments d'ordonnance, qui suscite de plus en plus d'intérêt, et la nécessité de mettre à l'essai ces médicaments à moins de frais en utilisant des tissus artificiels durant la phase de développement.

Les nanoparticules sont essentiellement un assemblage de minuscules molécules qui peuvent être utilisées de diverses façons. À titre d'exemple, un écran solaire est composé de nanoparticules qui contiennent du dioxyde de titane, l'ingrédient actif qui protège la peau contre les effets nocifs du soleil.

Au cours des dernières années, on s'est intéressé de plus en plus à l'utilisation des nanoparticules pour l'administration des médicaments d'ordonnance. On pense que ces petites entités pourraient être le véhicule idéal pour acheminer les médicaments, car elles sont minuscules, se dissolvent facilement et peuvent aller partout dans l'organisme.

Maintenant qu'il est possible de créer des tissus artificiels, le Drr Halayko explique que son groupe espère pouvoir tester des médicaments à base de nanoparticules d'ici trois ans. Si tout se déroule comme prévu, le Groupe de biologie de la respiration jouera un rôle de premier plan dans le domaine, en mettant à l'essai et en développant des médicaments qui pourraient un jour servir à traiter des maladies allant de l'asthme au cancer du poumon.

« Les répercussions sont très nombreuses, ajoute le Dr Halayko. On pourrait ouvrir la porte à une toute nouvelle médecine personnalisée qui nous permettrait de tester des médicaments sur les tissus des patients avant même de faire des tests sur les patients eux-mêmes. »

Les recherches menées à Winnipeg pourraient contribuer à accélérer de plusieurs années le développement de nouveaux médicaments salvateurs ou même fournir un nouveau moyen pour mettre à l'essai des médicaments qui ne seraient autrement jamais développés en raison des coûts trop élevés. « Nous voulons en bout de ligne développer de meilleurs médicaments, mentionne le Dr Halayko. Voilà pourquoi nous mettons sur pied une unité de génie biomédical pour effectuer ce genre de tests. »

Bien que d'autres centres dans le monde puissent utiliser des méthodes similaires, le Dr Halayko affirme qu'une grande partie du travail effectué à Winnipeg est unique et est basé sur une nouvelle utilisation de la technologie dans le but de faire des découvertes.

On peut citer comme exemple le partenariat Bio-airway Research Offering New Concepts in Health (BRONCH). Financé par la National Sanatorium Association, ce partenariat réunit le Groupe de biologie de la respiration du Manitoba Institute of Child Health, la faculté de médecine de l'Université du Manitoba et l'Université de la Colombie-Britannique. Ce projet, dirigé dans la région par le Dr Halayko, fait reculer les frontières de la science en regroupant la recherche sur les cellules souches, la thérapie génique, le génie biomédical et la nanotechnologie dans le but de trouver de nouveaux traitements plus efficaces, plus sécuritaires et moins coûteux pour l'asthme et d'autres problèmes pulmonaires, comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Ce n'est pas une mince affaire comme l'explique le Dr Halayko. Le coût représente une pierre d'achoppement pour toute recherche sur les médicaments. Pour mettre un médicament sur le marché, il peut falloir un investissement d'un milliard de dollars et des années de recherche, une situation qui empêche les entreprises pharmaceutiques de poursuivre les recherches sur des traitements prometteurs. Le processus consistant à amener un médicament du laboratoire au patient est complexe. Premièrement, il faut tester le médicament sur des cellules dans une boîte de laboratoire. Ce processus prend à lui seul des années. Puis, on fait des tests sur des animaux pour déterminer la toxicité et voir si le médicament fonctionne. Viennent ensuite les essais sur les humains.

Cependant, ce n'est pas parce qu'un médicament fonctionne sur des souris que les résultats seront les mêmes sur des humains, précise le Dr Halayko. « On peut avoir la souris la plus en santé au monde, mais si on commence à vous donner le même médicament, on peut faire chou blanc. Ce problème est très courant. On parle du deuxième obstacle sur le plan du transfert des connaissances. »

Voilà pourquoi un si grand nombre de médicaments qui pourraient mener à des cures pour l'asthme, le cancer ou d'autres maladies ne voient jamais le jour. Les coûts pour franchir cette étape sont exorbitants.

C'est ici qu'entre en jeu l'appareil d'électrospinning du Dr Xing. Bien que cette technologie soit utilisée dans le monde entier, l'appareil du Dr Xing diffère légèrement. En effet, le Dr Xing a modifié la conception de l'appareil pour créer de petits tubes qui permettent la fabrication de voies respiratoires humaines simulées. La matière fibreuse qui est produite fait parfaitement le pont entre les essais de médicaments sur des animaux et les essais cliniques sur des humains.

« Cet échafaudage de tissus permettra de tester des médicaments pour des problèmes pulmonaires pour un patient en particulier en faisant un essai sur un échafaudage créé avec les cellules des voies respiratoires de cette personne pour voir si le médicament fonctionne sur ses tissus pulmonaires avant de lui donner le médicament. La beauté de cette technique réside dans le fait qu'elle pourra ultimement être utilisée pour tout organe tubulaire, l'intestin, les vaisseaux sanguins, etc. « Nous avons non seulement mis cette technique en application pour les voies respiratoires et l'asthme, mais aussi pour les transplantations cardiaques et les greffes de peau artificielle », ajoute le Dr Xing.

Pour l'instant cependant, l'accent est mis sur la création de voies respiratoires simulées à l'aide de cellules souches de patients pour peupler l'échafaudage avec des cellules de muscle lisse et de membrane épithéliale.

Le Dr Halayko espère que les recherches du groupe dans ce domaine seront entièrement financées. « À long terme, nous aimerions trouver une façon d'amener une entreprise pharmaceutique à venir à nous en disant, nous avons un composé X et nous pensons qu'il pourrait donner naissance à un médicament pour combattre le cancer, mais nous ne sommes pas certains que tout le monde y réagira positivement, dit-il. Nous pourrions développer plus de médicaments plus efficacement plutôt que de nous arrêter au premier obstacle alors que les entreprises pharmaceutiques hésitent à investir 750 millions de dollars pour effectuer les premiers essais cliniques. »

Certains des médicaments qui pourraient finir par être testés sur cette plateforme biomédicale pourraient en fait être développés par le Groupe de biologie de la respiration.

Par exemple, le Dr Xing travaille avec un chirurgien pédiatre du groupe, le Dr Richard Keijzer, pour développer une application médicamenteuse nanotechnologique pour les foetus chez qui on diagnostique un problème pulmonaire congénital.

À l'échographie, les médecins peuvent diagnostiquer une hernie diaphragmatique (une ouverture dans le diaphragme) chez les foetus d'environ 20 semaines. Le diaphragme est le muscle dans le bas de la cavité thoracique qui se dilate et se contracte avec la respiration. Pendant la gestation, les foetus n'utilisent pas leurs poumons. La mère fournit au bébé du sang oxygéné par le placenta.

À l'occasion de l'échographie, un examen courant fait à 20 semaines de grossesse, les médecins peuvent diagnostiquer ce problème, car ils peuvent voir les intestins remonter dans l'ouverture présente dans le diaphragme.

« Nous savons à 20 semaines que le bébé aura des problèmes après sa naissance et nous ne pouvons faire rien d'autre que d'attendre avant d'intervenir, explique le Dr Keijzer qui est originaire des Pays-Bas.

L'ouverture peut être refermée chirurgicalement après la naissance. Si les poumons ne sont pas bien développés, ils ne pourront pas oxygéner suffisamment le sang et les cellules de l'organisme n'obtiendront pas l'énergie nécessaire à leur développement normal. « Les poumons ont de la difficulté à se développer normalement et nous tentons de comprendre pourquoi », ajoute-t-il.

Ce qui a commencé par un problème in utero se transforme une déficience permanente.

L'autre traitement possible consiste à opérer le bébé dans l'utérus par une chirurgie laparoscopique pratiquée à l'aide d'une caméra qui guide le chirurgien. Bien que l'intervention soit invasive, elle est similaire à la chirurgie arthroscopique. Une seule petite incision est faite à la mère et le chirurgien pratique ensuite une incision dans l'utérus pour avoir accès au bébé.

« Une des choses que l'on fait déjà consiste à placer un bouchon dans la trachée du bébé, la pression qui est exercée durant le développement entraîne la croissance des poumons », explique le Dr Keijzer, qui a fait ses études postdoctorales en chirurgie laparoscopique à Birmingham, en Alabama, avant de venir à Winnipeg, il y a deux ans, pour travailler avec le Dr Xing et les autres membres du groupe.

Le problème avec cette intervention est qu'elle aide les poumons à grossir, mais est peu utile pour leur développement. « Les poumons ne fonctionnent pas mieux, ils sont simplement plus gros, dit-il. Si on pouvait bonifier le traitement pour améliorer le développement des poumons, on pourrait peut-être réparer la situation. »

Le Dr Keijzer s'est joint au groupe il y a deux ans parce qu'il voulait avoir la chance de faire de la recherche et des travaux cliniques dans un seul et même endroit. En travaillant à Winnipeg, il peut chercher de nouveaux traitements pour le développement des poumons des nouveau-nés. Cependant, à l'époque il ne se doutait pas qu'il travaillerait avec la nanotechnologie en vue d'éventuellement traiter ce problème pulmonaire chez les foetus. Tout a changé lorsqu'il a rencontré le Dr Xing et qu'il a pris connaissance de ses travaux sur les nanoparticules.

« Il m'a parlé de ses travaux et j'ai toujours voulu savoir si nous pouvions améliorer le développement prénatal des poumons, car après la naissance, on fait d'assez bonnes interventions, mais les bébés souffrent beaucoup en raison de tout ce qu'il faut faire pour les garder en vie », ajoute le Dr Keijzer.

Comme c'est le cas bien souvent avec les idées derrière les recherches, les discussions se sont enchaînées et les Drs Xing et Keijzer se sont mis au travail pour déterminer comment une nouvelle catégorie de médicaments pourrait être administrée aux bébés ayant ce problème pendant la grossesse.

L'expertise du Dr Xing concernant les matières synthétiques joue un rôle déterminant. Dans le cas qui nous intéresse, le Dr Xing a créé une matière de type polymère qui est essentiellement une forme d'hydrate de carbone pouvant se fixer à un médicament à base de nanoparticules, le transporter aux cellules cibles et le libérer dans ces cellules.

« La matière est synthétique, mais est aussi biodégradable et biocompatible », explique le Dr Xing. C'est très novateur. Nous avons développé cette matière nous-mêmes en laboratoire, mais l'idée est inspirée de la nature. Nous utilisons les mécanismes de la nature pour développer ces nouvelles matières. »

Le médicament est une sorte de thérapie des micro-ARN. Lorsqu'il est envoyé dans les poumons du foetus, il peut les aider à se développer plus rapidement. « les micro-ARN permettent de réguler les éléments produits par les gènes, mentionne le Dr Halayko. On ne régule pas le gène en soi, mais plutôt la manière dont les cellules traitent ce qui est encodé par les gènes. »

Grâce à cette technologie, on espère améliorer le développement des poumons d'un bébé chez qui on a diagnostiqué une perforation du diaphragme à 20 semaines de gestation.

Pour l'instant, le Dr Keijzer explique qu'ils ont appliqué les nanoparticules enrichies de micro-ARN à des cellules de tissus pulmonaires dans une boîte de Pétri. « Pour l'instant, on peut en mettre sur les cellules et voir que les nanoparticules pénètrent facilement dans les cellules sans causer de dommage », ajoute le Dr Keijzer.

La prochaine étape consiste à faire des tests sur des poumons de foetus de souris retirés de l'utérus et mis en culture. Les poumons continuent de se développer en milieu de culture. Le composé sera donc appliqué aux poumons pour voir s'il améliore le développement. Ensuite, il faudra tester les médicaments sur des souris vivantes, mais il nous faudra encore attendre quelques mois pour en arriver là.

Le Dr Keijzer indique que les nanoparticules offrent beaucoup de potentiel pour faire avancer les pharmacothérapies, car elles permettent d'administrer une dose concentrée d'un médicament à une zone très précise.

La difficulté de cibler précisément la zone du corps qui a besoin d'être traitée a toujours été l'une des embûches de toutes les pharmacothérapies. Le Dr Halayko explique que l'un des exemples les plus évidents de ce problème est la chimiothérapie pour les cancéreux. Prenons la doxorubicine par exemple. Ce médicament est couramment utilisé pour combattre le cancer, mais, bien qu'il attaque les cellules cancéreuses, il s'en prend aussi aux autres cellules et peut causer des dommages au coeur. « Beaucoup de patients qui reçoivent de la doxorubicine en chimiothérapie se retrouvent avec des problèmes d'insuffisance cardiaque parce que le médicament endommage les tissus du coeur », ajoute le Dr Halayko.

Les chercheurs d'autres centres travaillent avec des nanoparticules pour apporter les produits chimiothérapeutiques seulement aux cellules cancéreuses tout en évitant de toucher les cellules saines. Cependant, il est difficile de trouver comment y arriver. Au sein du Groupe de biologie de la respiration, le Dr Xing s'attaque à ce problème, mais en ce qui concerne les recherches du Dr Keijzer sur le développement congénital des poumons. « Si on utilise la thérapie des micro-ARN, les composés peuvent être absorbés par les mauvaises cellules. »

Comme cette pharmacothérapie est une sorte de thérapie génique, le fait de l'administrer à la mauvaise partie du corps pourrait éventuellement entraîner des conséquences désastreuses. Cependant, le Dr Xing a quelques astuces dans son sac pour s'assurer que les nanoparticules trouveront le bon endroit dans l'organisme. Ainsi, le médicament pourrait être injecté par l'entremise de la mère et ne toucherait que les cellules visées.

Une de ces astuces consiste à concevoir une nanoparticule médicamenteuse qui réagirait seulement à la valeur de pH précise, ou au niveau d'acidité, des cellules ciblées, comme les cellules cancéreuses. « C'est une matière très astucieuse que l'on peut rendre sensible au pH, car nous savons qu'une partie des organites (sousunités) des cellules de notre corps ont une valeur de pH d'à peu près 5 », mentionne le Dr Xing.

Lorsque les nanoparticules rencontrent ces cellules, il se produit une réaction et elles sont absorbées par les cellules. Comme elles sont aussi biodégradables, elles se décomposent et libèrent le médicament à l'intérieur de la cellule en dose très concentrée.

Ce traitement biotechnologique se trouve aussi en phase initiale dans un autre projet mené par le Groupe de biologie de la respiration, explique le Dr Halayko.

Il travaille avec une équipe du Programme des sciences cardiaques de la Région sanitaire de Winnipeg à l'Hôpital Saint- Boniface afin de fabriquer de nouvelles artères coronaires à l'aide de l'échafaudage de matière créé par le Dr Xing pour y développer les cellules d'un patient.

Cette technique pourrait être utilisée pour remplacer le prélèvement d'une partie d'un vaisseau sanguin dans une jambe du patient, comme c'est actuellement le cas dans la plupart des pontages effectués dans le monde. La technique a déjà été exécutée dans d'autres centres. Cependant, les essais ont échoué parce que l'artère se referme trop rapidement après son implantation durant le pontage. « Le concept que nous pratiquons consiste à inclure les nanoparticules dans la paroi de l'artère pour qu'elles libèrent des composés biologiques ou des facteurs de croissance qui empêcheraient l'occlusion. C'est un peu comme si un engrais à libération lente était enfoui dans l'échafaudage qui recevra les cellules. »

Le Dr Xing affirme avoir déjà trouvé une méthode pour contrôler la dégradation des nanoparticules afin de créer un effet de libération graduelle. « Normalement, nous savons que lorsque nous injectons un médicament, il peut être libéré rapidement dans l'organisme, mais nous aurons alors à répéter l'injection après une certaine période, dit le Dr Xing qui a aussi étudié au Massachusetts Institute of Technology à Cambridge. L'utilisation de nanoparticules nous permet de modifier les propriétés des polymères pour que la dégradation se fasse à un rythme différent. »

Cependant, la recherche en est encore à ses débuts et il faudra beaucoup de temps avant que les résultats de ces travaux puissent servir en pratique clinique. Même les travaux du Dr Keijzer, qui sont maintenant presque à l'étape de la mise à l'essai sur des animaux, sont à des années des essais cliniques sur des humains. « Il sera très difficile d'obtenir une approbation pour utilisation sur des humains, dit-il. L'intervention doit être sécuritaire pour la mère et l'enfant. C'est bien de pouvoir réparer les poumons du bébé, mais si la mère développe un cancer du poumon ou autre chose, nous avons de toute évidence un problème. »

« Je serai heureux si ces travaux sont terminés lorsque je prendrai ma retraite », ajoute le Dr Xing.

Sur le chemin menant à l'atteinte de cet objectif, il se pourrait que les recherches du Dr Halayko sur la culture de tissus pour tester de nouveaux médicaments recoupent les travaux du Dr Keijzer lorsque le moment de faire des essais cliniques sur des humains approchera. Cependant, le Groupe de biologie de la respiration est déjà une réussite, même si ces deux projets pourraient ne jamais mener directement à des applications utilisables sur des humains. Il est plus que probable qu'ils mènent indirectement à d'autres réussites, au centre ou dans d'autres laboratoires de recherche situés à l'autre bout du monde.

Rien de tout ça n'aurait été possible cependant sans cette idée unificatrice : réunir un large éventail d'experts sous un même toit au Manitoba Institute of Child Health et à la faculté de médecine de l'Université du Manitoba.

Il s'agit de mélanger ensemble les ingrédients nécessaires pour trouver de nouvelles idées, souligne le Dr Keijzer. « Avec le Groupe de biologie de la respiration, j'ai ajouté le développement des poumons au mélange. Le Dr Xing ajoute la nanotechnologie, explique le Dr Keijzer. « Maintenant, nous travaillons ensemble et nos tables de travail sont voisines dans le laboratoire. Nous pouvons discuter et trouver de nouvelles idées. »

Il ajoute qu'il est reconnaissant envers le Dr Halayko pour avoir pris l'initiative de faciliter le recrutement de certains des plus grands experts au monde en matière de recherche sur les poumons et qu'il a hâte de voir ce qui adviendra.

Jusqu'ici, les résultats ont été prometteurs. Un jour peut-être, lorsqu'on racontera l'histoire de la découverte d'une cure pour une maladie, il se pourrait que le rôle clé qu'aura joué le Groupe de biologie de la respiration soit reconnu. L'histoire pourrait dire que tout a commencé ici et que les choses n'auraient pas pu débuter ailleurs. « Je ne pourrais jamais faire le travail sur les nanoparticules seul, car je ne possède pas l'expérience ni les connaissances nécessaires et le Dr Xing ne pourrait jamais faire les traitements prénatals, explique le Dr Keijzer. Ensemble, nous pouvons maintenant accomplir quelque chose que personne d'autre au monde ne peut faire. »

Joel Schlesinger est un rédacteur de Winnipeg.

Wave: January / February 2012

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Wave is published six times a year by the Winnipeg Health Region in cooperation with the Winnipeg Free Press. It is available at newsstands, hospitals and clinics throughout Winnipeg, as well as McNally Robinson Books.

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